Nivolumab comparado con Pembrolizumab en tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo operado / Nivolumab Compared With Pembrolizumab In Adjuvant Treatment Of Patients With Operated Cutaneous Melanoma

INTRODUCCIÓN: En el Perú, el melanoma maligno es la décimo tercera neoplasia con mayor frecuencia, alcanzando una incidencia de 1.8 por cada 100 000 personas con una mortalidad de 1.0 por 100 000, registrándose una incidencia de 1282 nuevos casos y una mortalidad de 364 casos anualmente. La resección quirúrgica de la lesión cutánea primaria y ganglionar con intención curativa es el estándar de tratamiento para los pacientes con melanoma primario de piel en estadios tempranos. Sin embargo, a pesar de la cirugía con intención curativa, un porcentaje de pacientes presentan recurrencia de enfermedad durante su evolución, especialmente aquellos con melanoma cutáneo estadio III. En pacientes con melanoma cutáneo estadio clínico IIIA y IIIB la sobrevida a 10 años es del 88% y 77%; y la sobrevida disminuye de forma más marcada en el estadio IIIC y IIID, siendo del 60% y 24%, respectivamente, por tal motivo se ha evaluado agentes adyuvantes que ayuden a reducir el riesgo de recurrencia. TECNOLOGÍA: Nivolumab y Pembrolizumab son agentes anti-PD1 y están reconocido por la FDA y EMA como parte del tratamiento adyuvante en melanoma cutáneo operado estadio III. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador/pagador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos (el costo de adquisición, el costo de administración de medicamentos, el costo de monitoreo de medicamentos y el costo de los eventos adversos), están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo, además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está tomando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 3 años (2022 - 2024). Siendo el año base el 2021. La población elegible para este análisis será una estimación que hizo el departamento de Oncología Médica de los pacientes con melanoma cutáneo estadio IIIA-B-C-D con tratamiento adyuvante que se registraron en estos 3 últimos años. RESULTADOS: El modelo estima que de 15 a 16 pacientes del INEN en el año 1-3 serán diagnosticados con melanoma cutáneo operado estadio III. La Tabla 8 y la Tabla 9 detallan el número de pacientes en cada régimen dentro de la población de pacientes objetivo bajo el escenario de referencia (suponiendo que no haya entrada de Nivolumab como tratamiento adyuvante) y el nuevo escenario (asumiendo la entrada Nivolumab como tratamiento adyuvante), respectivamente. CONCLUSIONES: El costo de tratamiento por paciente de Nivolumab es mayor que el de Pembrolizumab (S/ 341.765,89 vs. S/ 307.387,05) debido al mayor costo de adquisición, administración y monitoreo del fármaco. Nivolumab tiene un menor riesgo de presentar eventos adversos grado 3 y 4 en comparación con Pembrolizumab, pero a pesar de ello; este ahorro en costos por eventos adversos no logra superar a los otros costos en los que Pembrolizumab es menor. El Análisis de Sensibilidad mostro que solo reduciendo en 15% el costo de adquisición del medicamento, se podrá obtener ahorro desde el primer año. Si bien Nivolumab presenta similar eficacia que Pembrolizumab, el impacto económico que genera la adopción de este medicamento para este análisis resulta en un mayor esfuerzo presupuestal de S/1,427,914 durante los 3 años, para poder financiar esta nueva tecnologia.

Eficacia y seguridad del uso de pembrolizumab en pacientes con cáncer de piel de células escamosas en enfermedad metastásica / Efficacy and safety of pembrolizumab use in patients with squamous cell skin cancer in metastatic disease

INTECEDENTES: Mediante Decreto Supremo N° 004-2022-SA, de fecha 30 de marzo de 2022, se aprobó el Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional del Cáncer; la cual establece disposiciones técnicas para implementar la Ley, entre ellas: El Instituto Nacional de Salud (INS) en coordinación con la Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RENETSA), elaborará y aprobará los documentos normativos necesarios para realizar las evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) multicriterio de tal forma que todos sus miembros estandaricen sus procesos de ETS; y el Ministerio de Salud (MINSA) elaborará y aprobará los documentos normativos que establezcan el umbral de alto costo para el tratamiento de enfermedades oncológicas. Sin embargo, a la fecha aún no se han publicado ninguno de estos documentos; por lo que, no se podría determinar qué medicamentos superarían el umbral de alto costo y tendrían que ser remitidos a RENETSA. Por lo tanto, con los elementos disponibles a la fecha, aún no se puede seguir el proceso establecido en el Decreto Supremo N° 004-2022-SA y para evitar retrasar la atención de los asegurados el IETSI continua con el proceso de evaluación de tecnologías sanitarias de acuerdo a lo establecido en la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, "Normativa para la autorización y uso de productos farmacéuticos no incluidos en el Petitorio Farmacológico de EsSalud", proceso que se encuentra enmarcado en la normativa nacional. ASPECTOS GENERALES: El carcinoma de células escamosas (CCE), se origina en las células escamosas de la capa externa de la piel y en las membranas mucosas. Estas últimas recubren las vías respiratorias y los intestinos. Cuando el cáncer se desarrolla en el epitelio mucoso de la cavidad oral, laringe o/y faringe, se le conoce específicamente como carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés)(Johnson et al. 2020). Este tipo específico de CCE, está fuera del alcance de la presente evaluación. Por otro lado, cuando este se desarrolla en la piel, se denomina CCE de piel o cutáneo. La presente evaluación, es con respecto al CCE de piel o cutáneo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de pembrolizumab en pacientes con CCE de piel en enfermedad metastásica. Esta búsqueda se realizó utilizando los buscadores: National Library of Medicine (PubMed-MEDLINE), Cochrane Library, Web of Science y LILACS. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Comissáo nacional de incorporaoáo de tecnologías no sus (CONITEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el portal de la Base V. PE TA A 1. Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), el 01. repositorio institucional de la DIGEMID, entre otras. Esta búsqueda se completó revisando tu9 publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y dermatológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), uropean Society for Medical Oncology (ESMO) y British Association of Dermatologists (BAD). ). Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Las estrategias de la búsqueda para identificar la evidencia de ECA se encuentran en las Tabla A, B, C y D del Material Suplementario. RESULTADOS: Luego de la búsqueda realizada hasta el 5 de julio del 2022, se identificaron e incluyeron en el presente documento la guía de NCCN V2.2002 de cáncer de piel de células escamosas (NCCN 2022), la guía de BAD para el manejo de personas con carcinoma cutáneo de células escamosas (Keohane et al. 2021) y tres publicaciones del ensayo pivotal de aprobación de uso de pembrolizumab en pacientes con CCE de piel recurrente o metastásico: KEYNOTE-629 (Grob et al. 2020; Hughes, Munoz-Couselo, et al. 2021; Hughes, Mendoza, et al. 2021). Se excluyeron dos publicaciones, la de Geiger et al., 2019 y Mehta et al., 2021. La primera publicación por Geiger et al., por ser un documento tipo resumen de congreso donde se presentan resultados del ECA KEYNOTE-630 de fase III, el cual incluye pacientes con enfermedad de alto riesgo localmente avanzada, luego de resección quirúrgica y radioterapia; los cuales no pertenecen a la población objetivo del presente dictamen. Por su parte, la publicación de Mehta et al., fue excluida porque esta es una RS con MA cuyo objetivo es evaluar el uso de inmunoterapia en general, por lo cual no solo evaluó estudios en relación a pembrolizumab. Con respecto a la evidencia específica de pembrolizumab considerada en Mehta et al., esta incluye la publicación de Yushack et al., 2019, el cual es un resumen de congreso; la publicación de Maubec et al., 2020, que es un ensayo pequeño (n=57), de fase II no comparativo, donde no se incluyeron pacientes que hubieran recibido quimioterapia curativa o en adyuvancia; y la publicación de Grob et al., 2020 del ensayo KEYNOTE-629 de fase II no comparativo, el cual ya se encuentra incluido en la presente evaluación por ser el ensayo pivotal de aprobación de pembrolizumab en la población de interés. CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de pembrolizumab en pacientes con cáncer de piel de células escamosas con enfermedad metastásica.

Seguridad y eficacia de nivolumab comparado con pembrolizumab en tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo operado / Safety and efficacy of nivolumab compared with pembrolizumab in adjuvant treatment of patients with operated cutaneous melanoma

INTRODUCCIÓN: El melanoma cutáneo es la décimo novena neoplasia con mayor incidencia y representa el cáncer primario de piel con mayor mortalidad a nivel mundial. - El melanoma cutáneo estadio III operado presenta una alta tasa de recurrencia de enfermedad, por lo cual se han evaluado agentes adyuvantes que intenten disminuir el riesgo de recurrencia en las últimas décadas, aunque con resultados discordantes. - Nivolumab y pembrolizumab son agentes anti-PD1 reconocidos como terapia adyuvante de elección en sumarios y diversas guías internacionales de práctica clínica en pacientes con melanoma estadio clínico III operado, ambos con el mismo nivel de recomendación. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de a evidencia propuesta por Haynes. DISCUSIÓN: Los estudios pivotales determinaron que la inmunoterapia mejora significativamente el tiempo libre de recurrencia en comparación con placebo en los pacientes con melanoma cutáneo. La alta toxicidad obtenida con ipilimumab llevo a utilizar al nivolumab y pembrolizumab como agentes de elección en adyuvancia, sin una idea clara de cual brinda un mayor beneficio sobre el otro. Longo y su grupo de investigación demostraron que nivolumab obtuvo la mayor probabilidad (75.1%) de ser el mejor agente adyuvante en términos de sobrevida libre de recurrencia en comparación con pembrolizumab. Además, determinaron que nivolumab tiene la probabilidad más alta de estar menos asociado con eventos adversos grado 3-4. Toor y colaboradores determinaron que la terapia adyuvante con nivolumab tuvo una eficacia duradera con un potencial de menor riesgo de recurrencia a largo plazo en los pacientes con melanoma cutáneo operado. Sin embargo, no se logró determinar una eficacia superior entre nivolumab y pembrolizumab con respecto a sobrevida libre de recurrencia. De la misma forma que los resultados obtenidos por Longo, este estudio también reporta que el uso de nivolumab se asoció a menos eventos adversos grado IIIIV. Hasta la actualidad, si bien la evidencia es limitada, parece existir mayor beneficio con el uso de nivolumab como agente adyuvante. Además, remarcamos que el estudio del Checkmate-238 comparo nivolumab con ipilimumab, un agente con un beneficio demostrado en tiempo libre de recurrencia en melanoma estadio III operado; mientras que el Keynote-54 comparo pembrolizumab solamente con placebo. También señalamos el ensayo Checkmate-238 que abarco pacientes con un riesgo mayor de recurrencia (EC IIIB, IIIC y IV operados) además de pequeñas poblaciones de pacientes donde el beneficio de la inmunoterapia es aún incierto (melanoma acral y de mucosa). Según lo expuesto y en vista al alto riesgo de recurrencia, el beneficio obtenido con nivolumab sobre ipilimumab en el estudio Checkmate-238 es más resaltante en comparación al estudio Keynote-54. La reducción del riesgo absoluto (RRA) de progresión de enfermedad/muerte calculada fue del 16% (NNT = 6) con los datos del estudio Keynote-54, mientras que la RRA calculada de progresión de enfermedad/muerte fue del 8% (NNT = 12%) con los resultados del estudio Checkmate-238. Si bien no se encontró estudios de costo-efectividad que comparen directamente a nivolumab con pembrolizumab, se reporto evidencia que compara cada agente con placebo, concluyendo que ambos son tratamientos costoefectivos. CONCLUSIONES: El melanoma cutáneo estadio III operado presenta una alta tasa de recurrencia de enfermedad, por lo cual se han evaluado diferentes tipos de agentes adyuvantes en la última década. Nivolumab y pembrolizumab son agentes anti-PD1 reconocidos como terapia adyuvante de elección en sumarios y guías internacionales de práctica clínica en pacientes con melanoma estadio clínico III operado. Si bien los resultados de los estudios pivotales aún son inmaduros, el ensayo Checkmate-238 incluyo población con mayor riesgo de recurrencia y comparo nivolumab contra un agente con beneficio demostrado en sobrevida libre de recurrencia. Existen una revisión sistemática y metaanálisis que reporta que nivolumab adyuvante tiene un beneficio duradero y con potencial disminución sobre el riesgo de recurrencia de enfermedad durante el seguimiento posterior a su aplicación. Otro metaanálisis reporto que nivolumab es el agente con mayor probabilidad de beneficio en tiempo libre de recurrencia en comparación con pembrolizumab, ipilimumab, la combinación de dabrafenib y trametinib, y vemurafenib en adyuvancia. Los metaanálisis encontrados determinan que los pacientes que recibieron nivolumab adyuvante tuvieron menor riesgo de presentar eventos adversos grado III-IV. La evidencia obtenida hasta la fecha nos permite considerar a nivolumab como agente de elección en adyuvancia en pacientes con melanoma cutáneo estadio III operado y IV resecado.

Interferón alfa en el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo operado / Interferon alfa in adjuvant treatment of patients with operated cutaneous melanoma

INTRODUCIÓN: El servicio de medicina oncológica del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas solicita la evaluación de tecnología sanitaria: Interferon alfa (IFNα). 2. El tratamiento de elección de melanoma cutáneo estadío II de alto riesgo y III es la cirugía, sin embargo, un porcentaje importante de pacientes presenta recurrencia de enfermedad durante su evolución. Diversos ensayos clínicos prospectivos determinaron que el tratamiento complementario con interferón alfa se estableció como terapia adyuvante en los pacientes con diagnóstico de melanoma estadío IIB y III operados, mejorando la sobrevida libre de progresión. El seguimiento mayor de 10 años de los estudios pivotales, confirman el beneficio en sobrevida libre de progresión, sin embargo, no encuentran un beneficio claro en sobrevida global. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En los pacientes con melanoma cutáneo estadío II y III operados del INEN, ¿Existe algún beneficio con la aplicación de IFNα como tratamiento adyuvante? Recolecciòn de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. DISCUSIÓN: La incidencia de pacientes con diagnóstico de melanoma cutáneo ha aumentado en las últimas décadas. Si bien el tratamiento de elección en los estadíos II y III es la cirugía, la cantidad de pacientes que presenta recurrencia de enfermedad es considerable. El tratamiento complementario con interferón alfa se estableció como terapia adyuvante en esta población de pacientes y ha sido utilizado desde hace décadas. Si bien los estudios pivotales encontraron un beneficio claro en la sobrevida libre de progresión de enfermedad, no se alcanzó beneficio significativo en sobrevida global, siendo este el objetivo verdadero de todo estudio que evalúa un fármaco en adyuvancia. Algo a remarcar es la toxicidad del interferón; en los estudios pivotales casi la mitad de los pacientes presentaron eventos adversos grado III-IV, especialmente granulocitopenia, hepatotoxicidad y fatiga. El seguimiento a más de 10 años de los estudios pivotales confirmaron la mejora del tiempo libre de progresión, sin embargo, solamente uno de los estudios presentó beneficio estadísticamente significativo en sobrevida global. Los subsecuentes metaanálisis y revisiones sistemáticas encontraron beneficio estadístico en sobrevida libre de progresión y si bien la mejora en este escenario es innegable, el beneficio en sobrevida global es modesto. Si bien los metaanálisis reportados por Mocellin demostraron que la adyuvancia con interferón disminuyó la mortalidad en el melanoma cutáneo operado, los HR encontrados fueron 0.89 (0.83-0.96) y 0.91(0.85-0.97). Los reportes mencionados tampoco determinan si alguna característica clínico-patológica se encuentra más beneficiada con el interferón. La revisión sistemática realizada por Peter Mohr, no encontró beneficio en sobrevida global con el uso de interferón adyuvante. En los últimos años, el melanoma ha sido reconocido como una enfermedad inmunogénica y múltiples ensayos han demostrado que agentes como pembrolizumab, nivolumab o ipilimumab funcionan como tratamiento en primera línea de terapia, así como en adyuvancia. Se discutió los resultados obtenidos en la reunión de la unidad de tecnología sanitaria y el departamento de medicina oncológica, indicándose que el beneficio del interferón alfa en tiempo libre de progresión es claro, sin embargo, el beneficio en sobrevida es incierto. Además, la evidencia revisada señala también que un buen porcentaje de pacientes presenta toxicidad. En vista a lo expuesto se sugiere que el tratamiento con interferón alfa se indique como opción de tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma operado estadio IIC ulcerado, donde el uso de inmunoterapia aún no está indicado o en pacientes que no tengan acceso a inmunoterapia. CONCLUSIONES: 1) La aplicación de IFNα adyuvante en melanoma maligno cutáneo operado estadio II y III mejora el tiempo libre de progresión de forma estadísticamente significativa en múltiples ensayos clínicos prospectivos y metaanálisis. 2) En la literatura revisada, el beneficio de la aplicación de IFNα tiene resultados discordantes en sobrevida global, por lo cual no se puede definir un beneficio claro en sobrevida. 3) El uso de IFNα adyuvante genera toxicidad grado III-IV importante en un gran porcentaje de pacientes, lo cual limita su uso en la práctica clínica. 4) En el análisis de datos de la población de pacientes con diagnóstico de melanoma operado del INEN, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 1.72 años y la mediana de sobrevida global fue 2.78 años. El 60% de la población tuvo RAMS I-II y el 30% tuvo RAMS-III-IV. 5) En la actualidad el IFNα podría utilizarse como tratamiento adyuvante en pacientes con estadío II C ulcerado o en aquellos pacientes con estadio III que no tengan acceso a inmunoterapia.

Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático / Target therapy (vemurafenib, dabrafenib, cobimetinib, trametinib) and immunotherapy (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) for the first-line treatment of advanced non-surgical and metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: Embora não esteja entre os tumores malignos com maior incidência, o melanoma é considerado o tipo mais agressivo de câncer de pele devido ao grande potencial de disseminação à distância e consequente elevada letalidade. Em 2018, um total de 6.260 casos novos de melanoma maligno de pele foram estimados no Brasil, com aproximadamente 26% dos casos em estágio metastático e 1.794 óbitos registrados em 2015. O presente estudo avaliou as opções terapêuticas sistêmicas aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático. PERGUNTA: O uso de terapia-alvo ou imunoterapia é mais eficaz, seguro e custo-efetivo do que a quimioterapia com dacarbazina para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático? TECNOLOGIAS: terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Quando comparadas ao tratamento padrão com dacarbazina, todas as terapias demonstraram superioridade estatisticamente significativa, tanto no desfecho de sobrevida livre de progressão (SLP) quanto em sobrevida global (SG), exceto dabrafenibe isolado. Em relação à SG, as estimativas pontuais demonstram maior benefício na redução do risco de morte com a combinação de nivolumabe/ipilimumabe (67%; 23% no pior cenário) seguida das imunoterapias isoladas com nivolumabe ou pembrolizumabe (54%; 41% no pior cenário), terapias-alvo combinadas (44-46%; 23-27% no pior cenário), imunoterapia isolada com ipilimumabe (32%; 7% no pior cenário) e terapia-alvo isolada com vemurafenibe (20%; 3% no pior cenário). Os eventos adversos graus 3/4 foram avaliados entre as classes terapêuticas de terapia-alvo, imunoterapia e quimioterapia. Os estudos reportaram menor risco de eventos adversos para a imunoterapia isolada anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe) em relação à dacarbazina. As classes terapêuticas que apresentaram maior risco de eventos adversos foram: terapia-alvo isolada, terapia-alvo combinada, imunoterapia isolada com anti-CTLA-4 e imunoterapia combinada, todas com estimativa pontual de risco relativo acima de 1,40. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A avaliação de custo-efetividade demonstrou o ipilimumabe como a alternativa com menor razão de custo-efetividade incremental (ICER) em relação à dacarbazina. O nivolumabe e a sua associação com ipilimumabe tiveram melhores resultados em efetividade, porém com maior custo. Uma redução do preço do nivolumabe em 8 vezes tornaria seu ICER menor que 1 PIB per capita em relação à dacarbazina. A análise de sensibilidade probabilística revelou incertezas sobre a análise e o nivolumabe + ipilimumabe teve maior probabilidade que a dacarbazina de ser custo-efetivo em limiares próximos a R$322.000/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental em 5 anos variou de R$ 617.226.282,43 a R$ 2.880.924.401,13 para o ipilimumabe e sua associação com nivolumabe, respectivamente. As associações com terapia-alvo resultaram em impacto orçamentário menor que o nivolumabe, pois nessas estratégias apenas metade da população que tem a mutação BRAF seria tratada. O modelo buscou considerar além dos custos com os medicamentos, os custos diretos relacionados aos tratamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC presentes na 84ª reunião ordinária, no dia 05 de dezembro de 2019, definiram que o tema deve ser submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de terapia-alvo e da imunoterapia para o tratamento de primeira linha de pacientes com melanoma avançado não-cirúrgico e metastático. Apesar destas terapias apresentarem maior eficácia em relação à dacarbazina, o elevado custo do tratamento produziu uma relação de custo-efetividade e um impacto orçamentário incrementais que inviabilizam a sua incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 85/2019, ocorreu entre os dias 02/01/2020 e 21/01/2020. Foram recebidas 2.300 contribuições, das quais 1.995 (mil novecentos e noventa e cinco) foram do formulário de experiência ou opinião e 305 (trezentos e cinco) do formulário técnico científico. Das contribuições de experiência ou opinião, 92% discordaram da recomendação preliminar e entre as contribuições técnico-científicas, 95% discordaram da recomendação preliminar e a maior parte das contribuições foram relacionadas à eficácia da terapia-alvo e da imunoterapia quando comparadas à dacarbazina. Os principais argumentos foram relacionados ao direito ao acesso ao tratamento de alto custo, eficácia dos tratamentos avaliados, e obsolescência do medicamento mais amplamente utilizado atualmente do SUS (dacarbazina). Foram recebidas contribuições de 4 (quatro) empresas fabricantes das tecnologias. Algumas contribuições levaram à atualização do modelo econômico, mas mostraram que o nivolumabe e a combinação nivolumabe com ipilimumabe permaneceram sendo as estratégias não dominadas. Outras terapias passaram a ter dominância extendida, mas não passaram a ser dominantes. Na discussão do tema, os membros do Plenário destacaram que a utilização do desfecho "cura dos pacientes com melanoma metastático", conforme apresentado pelo fabricante, não é adequado, por se tratar de uma avaliação indireta por meio de dados da literatura sobre respostas completas sustentadas em um período determinado de tempo. Foi ressaltado, em termos gerais, que as terapias avaliadas, principalmente imunoterapias anti-PD1, mudam inteiramente o contexto atual do melanoma metastático, representando uma evolução no tratamento. Porém, o custo das terapias permanece muito elevado. Houve novas propostas de preços pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) que apresentaram satisfatórios perfis de eficácia e segurança. Com as informações adicionais a avaliação econômica foi atualizada com a alteração da duração de tratamento do pembrolizumabe e com novos preços propostos pelas empresas. Para o nivolumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$27.882,36 para R$20.939,69, com duração de tratamento até a progressão da doença ou morte. Para o pembrolizumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$28.954,80 para R$23.724 (ICMS 17%) ou R$19.690,02 (ICMS 0%), com duração de tratamento até progressão da doença ou morte ou até vinte e quatro meses em pacientes sem progressão. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88ª reunião ordinária, no dia 08 de julho de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da classe anti-PD1 (nivolumabe ou pembrolizumabe), para tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático, conforme modelo da assistência oncológica no SUS. Foram levadas em consideração as novas propostas de preços apresentadas pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) além dos satisfatórios perfis de eficácia e segurança demonstrado pelos dois medicamentos. Discutiu-se que o custo mensal do tratamento de ambos os medicamentos deveriam ainda ser reduzidos conforme valor de referência de 3 PIB/per capita para uma razão de custo-efetividade incremental favorável. Foi discutida também a possibilidade de criação de um valor máximo para o procedimento na tabela SIGTAP com a recomendação da classe terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 533/2020. DECISÃO: incorporar a classe anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático, conforme o modelo da assistência oncológica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 23, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, página 91, em 05 de agosto de 2020.

Ipilimumabe para tratamento de pacientes com melanoma metastático / Ipilimumab for treatment of patients with metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: o melanoma é uma neoplasia que se origina nos melanócitos e, dentre os tumores de pele, é aquele que pode apresentar comportamento mais agressivo, com disseminação imprevisível e possibilidade de acometimento de qualquer órgão. A incidência do melanoma cutâneo apresenta a maior taxa de crescimento entre os tumores sólidos, com cerca de 160.000 novos casos por ano, com 48.000 mortes ao redor do mundo. No Brasil, a estimativa do Instituto Nacional do Câncer para o ano de 2016 é que houve 3 mil novos casos diagnosticados em homens e 2.670 em mulheres, com maior incidência na região Sul. A maioria dos casos de melanoma é diagnosticada na fase inicial, quando a excisão do tumor é curativa. Entretanto, uma parcela dos pacientes detecta a doença já com metástases ou pode desenvolver disseminação ao longo do acompanhamento. O melanoma metastático avançado é praticamente incurável, com sobrevida de 6 a 9 meses. Atualmente, para os pacientes com melanoma metastático atendidos no SUS a opção terapêutica disponível é o agente citotóxico dacarbazina. Apesar de ser considerado o tratamento padrão para melanoma metastático até recentemente, nunca foi testado em ensaios clínicos de fase III e seu efeito sobre a sobrevida dos pacientes é incerto. TECNOLOGIA: ipilimumabe (Yervoy®). PERGUNTA: o uso de ipilimumabe é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com melanoma metastático ou inoperável? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: o demandante realizou uma revisão sistemática e incluiu dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados sobre o medicamento para responder à pergunta PICO. No primeiro estudo foram incluídos participantes com melanoma metastático com falha na terapia inicial e foram comparados ipilimumabe mais vacina gp100, ipilimumabe em monoterapia e vacina gp100 em monoterapia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov, comparando ipilimumabe contra terapia padrão. Os ciclos foram de 21 dias, e o horizonte temporal de 5 anos. Foi usada taxa de desconto de 5% para custos e efetividade. O principal custo considerado no modelo é o da aplicação de ipilimumabe, que seria de cerca de R$ 44.000 por sessão. A análise resultou em uma relação de custo-efetividade incremental de cerca de R$ 205.000 por QALY, o que é elevada. Havia um erro de digitação no modelo, feito no software TreeAge Pro®; corrigindo tal erro, o valor se eleva para cerca de R$ 212.000 por QALY, a qual é elevada. O principal problema da análise econômica é a realização insuficiente de análises de sensibilidade, especialmente no tocante ao parâmetro de efetividade, cuja incerteza não foi avaliada. Outro potencial problema é o horizonte de tempo de 5 anos, momento onde ainda há cerca de 15% de pacientes vivos no ipilimumabe. Ao parar a análise nesse ponto do tempo, está se subestimando o benefício da intervenção, justamente por não computar os ganhos em termos de ano de vida destes 15% de pacientes ainda vivos. A análise econômica apresentou diversos pontos que questionam sua validade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para o cálculo de impacto orçamentário se estimou o tamanho da população alvo a partir de APACs para melanoma nos últimos anos. Também foi usada estimativa de prevalência de metástases cerebrais, a qual é contraindicação para ipilimumabe. O impacto calculado para o tratamento de cerca de 346 pacientes foi de R$ 50 milhões ao ano. A potencial limitação da estimativa é justamente a questão das metástases cerebrais ­ provavelmente nem todas estão presentes no momento que o ipilimumabe poderia ser indicado, então é provável que parte desses pacientes recebam ao menos uma dose da medicação, o que aumentaria o impacto orçamentário. O impacto orçamentário prevê um custo significativo para a implementação no SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Para o tratamento do melanoma metastático, alguns medicamentos estão no horizonte tecnológico emergente, ou seja, em fase de desenvolvimento clínico. Algumas tecnologias estão num horizonte de tempo mais próximo, ou seja, tecnologias novas que tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para essa indicação recentemente. Os medicamentos registrados recentemente na Anvisa para essa indicação são cobimetinibe hemifumarato; dabrafenibe mesilado; nivolumabe e pembrolizumabe. Outros medicamentos estão em fase avançada de estudos clínicos. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 68ª reunião ordinária, no dia 05 de julho de 2018, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do ipilimumabe para o tratamento de pacientes com melanoma metastático com progressão após quimioterapia. Considerou-se inadequada a linha de tratamento solicitada em um contexto clínico em que o uso de dacarbazina em primeira linha não é embasado em evidências clínicas mais robustas, a alta eficácia de ipilimumabe tanto em primeira quanto em segunda linhas de tratamento, a existência de outro imunoterápico registrado no Brasil com melhor eficácia demonstrada em ECR de comparação direta, estimativa inadequada dos benefícios do medicamento no estudo de custo-efetividade e impacto orçamentário incremental subestimado. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 39/2018 foi realizada entre os dias 04/08/2018 e 23/08/2018 e recebeu 11 contribuições. Não foram recebidas novas evidências científicas diferente das que já haviam sido avaliadas no parecer inicial. Em relação ao cenário da tecnologia, a principal sugestão dos participantes da consulta pública foi que ipilimumabe já está disponível na rede privada e possui comprovada eficácia clínica, porém existem outras imunoterapias no mercado atual com melhores resultados clínicos e custos mais baixos. Em relação a esse assunto avaliou-se que está confirmada a evidência clínica de inferioridade de ipilimumabe e preços mais elevados quando comparado a outros medicamentos da mesma classe farmacológica. No que diz respeito à custo-efetividade da tecnologia, argumentou-se que ipilimumabe é eficaz e se apresenta como uma melhor alternativa em relação aos tratamentos disponíveis no SUS, mesmo com um perfil de custo-efetividade desfavorável, entretanto, preponderou o entendimento de que atualmente existem outras alternativas mais eficazes que ipilimumabe para tratamento da doença e que se mantenha a recomendação negativa de sua incorporação no SUS neste momento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Comissão presentes 71ª reunião ordinária em 03 de outubro de 2018 deliberaram, por unanimidade, manter a recomendação de não incorporação de ipilimumabe para o tratamento de pacientes com melanoma metastático. Foi assinado o registro de Deliberação n°378/2018. DECISÃO: Não incorporar o ipilimumabe para tratamento de pacientes com melanoma metastático com progressão após quimioterapia no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 58 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 41.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de piel / Scientific evaluation report on the available evidence: skin cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de piel es el crecimiento descontrolado de células anómalas de la piel. Se presenta cuando el daño en el ADN de las células de la piel desencadena mutaciones o defectos genéticos que hacen que las células de la piel se multipliquen rápidamente dando lugar a tumores malignos. Existen dos formas de cáncer de piel con características diferentes en apariencia, síntomas y mortalidad, éstos son el carcinoma y el melanoma. El carcinoma basocelular y el carcinoma de células escamosas de la piel, son los tumores malignos más comúnmente diagnosticados en población caucásica. El cáncer de células basales (CB) es el tipo más común de los dos tipos no melanoma y representa cerca de tres cuartos de los cánceres de piel no melanoma. El factor más común involucrado en el desarrollo del carcinoma basocelular es la exposición a la luz ultravioleta. El melanoma afecta a los melanocitos, células pigmentarias de la piel que le dan el color. Consiste en el crecimiento y la multiplicación descontrolada de estas células que invaden la piel. Es el cáncer de piel más grave y el sexto cáncer más común en América del Norte, su incidencia aumenta con la edad. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Avelumab para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células de Merkel (CCM) metastásico. Dabrafenib, Trametinib y Vemurafenib para el tratamiento de primera línea de melanoma no resecable o metastásico, en pacientes con mutación BRAF V600. Vismodegib para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células basales o basocelular (CCB) metastásico, en pacientes sintomáticos o localmente avanzado en pacientes no candidatos para cirugía. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Eficacia de los tratamientos: Avelumab, Dabrafenib, Trametinib, Vemurafenib y Vismodegib. Carcinoma de células de Merkel: Avelumab: No se identificó evidencia directa que evaluara el efecto de Avelumab en comparación a placebo en personas mayores de 15 años con carcinoma de células de Merkel (CCM) metastásico sin tratamiento previo, por lo que recurrió a evidencia indirecta, seleccionándose un estudio no aleatorizado, denominado JAVELIN, para el outcome solicitado respecto a mortalidad global. De acuerdo a esta evidencia no está claro si avelumab tiene un efecto sobre la mortalidad, porque la certeza de la evidencia es muy baja; y no está clara la frecuencia de efectos adversos atribuibles a avelumab, porque la certeza de la evidencia es muy baja. Melanoma: Dabrafenib: Se identificó un ensayo clínico aleatorizado denominado BREAK 3 con evidencia directa; que evaluó los efectos de usar dabrafenib en comparación a dacarbazina en personas con melanoma no resecable o metastásico, BRAF mutado. De acuerdo a esta evidencia dabrafenib podría no disminuir la mortalidad en comparación con quimioterapia, pero la certeza de la evidencia es baja; y dabrafenib probablemente se asocia a más efectos adversos severos que quimioterapia. Trametinib: Se identificó el ensayo clínico aleatorizado denominado METRIC, con evidencia directa; que evaluaba los efectos de usar trametinib en comparación a quimioterapia (dacarbazina o paclitaxel), en personas con melanoma no resecable o metastásico avanzado, BRAF mutado sin tratamiento previo para su enfermedad avanzada con anti BRAF o Inmunoterapia. De acuerdo a esta evidencia trametinib podría disminuir la mortalidad en comparación con quimioterapia, pero la certeza en la evidencia es baja; y trametinib probablemente se asocia a más efectos adversos severos que quimioterapia. Vemurafenib: Se identificó un ensayo clínico aleatorizado denominado BRIM-3 con evidencia directa que evaluó los efectos del uso de vemurafenib en comparación a quimioterapia (dacarbazina) en personas con melanoma metastásico, BRAF mutado, sin tratamiento previo (primera línea). De acuerdo a esta evidencia vemurafenib podría disminuir la mortalidad en comparación con quimioterapia, pero la certeza de la evidencia es baja; y vemurafenib aumenta los efectos adversos severos. Dabrafenib y Trametinib comparados con Vemurafenib: Se identificó un único ensayo abierto aleatorizado, denominado COMBI-v con evidencia que evaluó los efectos del uso de dabrafenib y trametinib comparados con vemurafenib en personas con Melanoma avanzado, BRAF mutado, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia la combinación de dabrafenib y trametinib podría disminuir la mortalidad por sobre vemurafenib, pero la certeza de la evidencia es baja; y la combinación de dabrafenib y trametinib probablemente se asocia a menos efectos adversos severos que vemurafenib. Cobimetinib más Vemurafenib comparado con Vemurafenib más placebo: Se identificó un único ensayo clínico aleatorizado, denominado coBRIM, con evidencia directa que evaluó los efectos del uso de cobimetinib más vemurafenib comparado con vemurafenib más placebo en personas con melanoma avanzado, BRAF mutado, sin tratamiento previo (primera línea). De acuerdo a esta evidencia la combinación la adición de cobimetinib al tratamiento con vemurafenib disminuye la mortalidad; y la adición de cobimetinib al tratamiento con vemurafenib aumenta los efectos adversos severos. Carcinoma de células basales o Basocelular: Vismodegib: No se identificó evidencia directa que evaluara el efecto de vismodegib en comparación a placebo en personas mayores de 15 años con carcinoma de células basales o basocelular (CCB) metastásico sintomático; o localmente avanzado y no candidatos para cirugía o RDT, por lo que recurrió a evidencia indirecta debido a que no reportaba el outcome de mortalidad buscado, seleccionándose una revisión sistemática, que incluyó 10 estudios no controlados no aleatorizados. De acuerdo a esta evidencia, no está claro si el uso de vismodegib tiene un efecto sobre la mortalidad, porque la certeza de la evidencia es muy baja; y no está clara la frecuencia de efectos adversos atribuibles a vismodegib, porque la certeza de la evidencia es muy baja. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Melanoma: Cuando los casos de melanoma maligno se diagnostican en una etapa temprana, la resección quirúrgica puede ser curativa. Sin embargo, algunos pacientes tienen enfermedad metastásica en el momento de la presentación, y algunos desarrollan metástasis después del tratamiento inicial. Cuando esto sucede, existen diferentes estrategias de tratamiento que pueden tener éxito. Metastasectomía quirúrgica: en pacientes con una o una cantidad muy limitada de metástasis, la extirpación quirúrgica de todas las enfermedades metastásicas puede ocasionalmente producir un beneficio duradero. La inmunoterapia se debe considerar en pacientes que se han sometido a una resección definitiva de todas las enfermedades metastásicas. La metastasectomía también puede tener un papel importante en la erradicación de la enfermedad residual en pacientes que han tenido una buena respuesta a la terapia sistémica. Inmunoterapia: la inmunoterapia es una importante modalidad de tratamiento sistémico para el melanoma metastásico. Las respuestas a la inmunoterapia pueden desarrollarse entamente, y los pacientes pueden tener un empeoramiento transitorio de la enfermedad antes de que la enfermedad se estabilice o el tumor regrese. Los pacientes que tienen una respuesta continua a la inmunoterapia deben ser reevaluados para una posible resección quirúrgica de metástasis residuales. Terapia dirigida: Mediante la identificación de mutaciones del gen BRAF en la vía MAPK, que ocurre en al menos un 50% de los pacientes con melanoma cutáneo, el que puede ser tratado con terapias dirigidas con pequeñas moléculas que inhiben la proteína BRAF, MEK o ambas. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Nivolumabe para o tratamento do melanoma / Nivolumabe for the treatment of melanoma

CONTEXTO: O melanoma cutâneo é um tipo de câncer de pele, que tem origem nos melanócitos e se caracteriza pelo seu crescimento anormal. O melanoma é o mais perigoso entre os cânceres de pele devido a sua capacidade de se espalhar (metástases) pela derme, vasos sanguíneos e linfáticos e para outras partes do corpo. Os melanomas podem se desenvolver em qualquer lugar da pele, mas são mais propensos a começar no tronco (peito e costas) em homens e nas pernas em mulheres. TECNOLOGIA: Opdivo® (nivolumabe). PERGUNTA: O nivolumabe é eficaz e seguro para o tratamento do melanoma? EVIDENCIAS: Foi analisado um ensaio clínico randomizado que avaliou o nivolumabe em pacientes com melanoma metastático, comparado com dacarbazina. O nivolumabe foi associado a uma melhora na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão da doença e apresentou maior percentual de taxa de resposta objetiva, em comparação com a dacarbazina. A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento em qualquer grau foi semelhante entre nivolumabe e dacarbazina, mas foi menor no nivolumabe quando se considerou grau mais elevado de severidade. Os eventos tóxicos gastrointestinais e hematológicos foram os eventos adversos mais comuns apresentados pelo dacarbazina e fadiga, prurido e náusea pelo nivolumabe. CONCLUSÕES: o nivolumabe é indicado para o tratamento de melanoma avançado, irressecável ou metastático. O nivolumabe foi associado com melhoras na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão da doença em pacientes com melanoma avançado metastático, em comparação com o dacarbazina. O nivolumabe apresentou um percentual menor de eventos adversos com grau de severidade maior quando comparado com dacarbazina em pacientes com melanoma avançado metastático. Há recomendações quanto à incerteza do benefício em longo prazo e da melhor duração do tratamento com nivolumabe e da necessidade de níveis aceitáveis de custo efetividade do nivolumabe para o seu financiamento.

Quimioterapia adjuvante com alfainterferona no tratamento do melanoma cutâneo / Adjuvant chemotherapy with alpha-interferon in the treatment of cutaneous melanoma

INTRODUÇÃO: O melanoma maligno é, entre as neoplasias malignas de pele, o de pior prognóstico e tem sua origem a partir da transformação maligna dos melanócitos, células produtoras de melanina que se originam embriologicamente da crista neural, sendo seu principal sítio primário a pele. A maioria dos melanomas (70%) se desenvolve na pele normal, e os demais têm origem de nevos melanocíticos pré-existentes [1]. O desenvolvimento do tumor é resultante de múltiplas e progressivas alterações no DNA celular. Estas alterações podem ser causadas por ativação de proto-oncogenes, por mutações ou deleções de genes supressores tumorais, ou por alteração estrutural dos cromossomos. Os melanomas apresentam uma fase inicial de crescimento radial, principalmente intraepidérmico, sendo seguido por uma fase de crescimento vertical, com invasão da derme e dos vasos, iniciando a disseminação metastática. Quando não diagnosticado e não tratado no início, o melanoma tende a aumentar de tamanho em extensão e altura, com progressiva alteração de suas cores e formas originais. Mais tarde, há ulceração, sangramento ou sintomas como prurido, dor ou inflamação. DIAGNÓSTICO e ESTADIAMENTO: Diagnóstico Clínico: O diagnóstico parte da suspeita clínica de uma lesão de pele. Geralmente, o paciente se queixa do surgimento de uma nova lesão pigmentada, ou modificações de tamanho, forma ou cor de um nevo melanocítico pré-existente. Características como assimetria (A), bordas irregulares ou mal definidas (B), coloração mista (C) e diâmetro maior do que 5 mm (D), chamados critérios ABCD, são achados reconhecidamente suspeitos quando presentes em lesões melanocíticas e já podem ser detectadas nas fases iniciais de desenvolvimento do tumor. A dermatoscopia é um método não invasivo que permite visualizar in vivo a distribuição da melanina na epiderme e derme superficial e analisar mais detalhadamente as lesões pigmentares, permitindo diferenciar, muitas vezes, outras doenças clinicamente confundidas com melanoma, como carcinomas basocelulares pigmentados e ceratoses seborreicas. Este método é de extrema utilidade, quando empregado por profissional experiente. Biópsia Excisional e Confirmação Histopatológica: Os pacientes com lesões suspeitas de melanoma devem realizar biópsia excisional da lesão com margens de 1-2 mm de pele normal, sendo o diagnóstico confirmado pelo exame histopatológico da lesão. A biópsia incisional é aceitável somente quando a excisional não puder ser realizada, devido ao tamanho ou localização da lesão. Nestes casos, a escolha do local a ser biopsiado deve ser a porção mais enegrecida ou mais elevada da lesão clínica. Raspagens (shavings) e curetagens são completamente contraindicados como métodos para biópsia porque impossibilitam a avaliação de toda a espessura tumoral e realização do estadiamento pelo exame histopatológico. Estadiamento: A extensão do tumor na pele e além dela (estadiamento clínico) é que definirá o tratamento clínico e o prognóstico dos pacientes. A definição do estádio clínico é realizada pela definição dos critérios de tamanho do tumor em relação à profundidade na derme (T, definido patologicamente ­ pT1 a pT4), acometimento linfonodal (N0 a N3) e ausência (M0) ou presença (M1) de metástase à distância. OPÇÕES TERAPÊUTICAS: O tratamento é definido após a confirmação histopatológica e o estadiamento patológico do tumor primário. Tratamento Cirúrgico: Ampliação de Margens, Linfonodo Sentinela, Esvaziamento Linfático e Ressecção, Ressecção de Metástases à Distância. Tratamento Adjuvante Sistêmico; Tratamento da Doença Metastática; Radioterapia. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Tendo em vista o exposto, os membros da CONITEC presentes na 6ª reunião do plenário do dia 05/07/2012, recomendaram a incorporação da alfainterferona para a quimioterapia adjuvante do melanoma cutâneo em estádio clínico III conforme Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Ministério da Saúde. DELIBERAÇÃO FINAL: Após análise das contribuições das consultas públicas, os membros da CONITEC, presentes na 7ª reunião do plenário do dia 02/08/2012, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação da alfainterferona para a quimioterapia adjuvante do melanoma cutâneo em estágio clínico III, conforme Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Ministério da Saúde. DECISÃO: A PORTARIA SCTIE-MS N.º 3, de 18 de janeiro de 2013 - Torna pública a decisão de incorporar a alfainterferona para a quimioterapia adjuvante do melanoma cutâneo em estágio clínico III no Sistema Único de Saúde (SUS).